Fase 2 klinisk forsøg med retatrutide, en tripel hormonreceptoragonist, til behandling af fedme

Baggrund og studiedesign

Retatrutide (LY3437943) er et nyt enkeltpeptidlægemiddel, der aktiverertre receptorer samtidigtGIP, GLP-1 og glukagon. For at evaluere dets effekt og sikkerhed hos personer med fedme, men uden diabetes, blev der udført et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-forsøg (NCT04881760). I alt338 deltageremed et BMI ≥30 eller ≥27 med mindst én vægtrelateret komorbiditet blev randomiseret til at modtage placebo eller retatrutid (1 mg, 4 mg med to titreringsskemaer, 8 mg med to titreringsskemaer eller 12 mg) administreret én gang ugentligt ved subkutan injektion i 48 uger.primært endepunktvar den procentvise ændring i kropsvægt efter 24 uger, med sekundære endepunkter inklusive vægtændring efter 48 uger og kategoriske vægttabstærskler (≥5 %, ≥10 %, ≥15 %).

Nøgleresultater

• 24 ugerMindste kvadraters gennemsnitlige procentvise ændring i kropsvægt i forhold til baseline var

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (kombineret): −12,9%

  • 8 mg (kombineret): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 ugerProcentvis ændring i kropsvægt var

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (kombineret): −17,1%

  • 8 mg (kombineret): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Efter 48 uger var andelen af ​​deltagere, der opnåede klinisk meningsfulde vægttabstærskler, slående:

• ≥5% vægttab: 27% med placebo vs. 92-100% i aktive grupper

• ≥10%: 9% med placebo vs. 73-93% i aktive grupper

• ≥15%: 2% med placebo vs. 55-83% i aktive grupper

I 12 mg-gruppen, op til26% af deltagerne tabte ≥30% af deres baselinevægt, et vægttab i en størrelsesorden, der kan sammenlignes med fedmekirurgi.

Sikkerhed
De mest almindelige bivirkninger var gastrointestinale (kvalme, opkastning, diarré), generelt milde til moderate og dosisrelaterede. Lavere startdoser (2 mg titrering) reducerede disse hændelser. Dosisrelaterede stigninger i hjertefrekvensen blev observeret, som toppede i uge 24 og derefter faldt. Seponeringsraterne varierede fra 6-16% på tværs af aktive grupper, noget højere end placebo.

Konklusioner
Hos voksne med fedme uden diabetes producerede ugentlig subkutan retatrutid i 48 ugerbetydelige, dosisafhængige reduktioner i kropsvægt(op til ~24% gennemsnitligt tab ved den højeste dosis), sammen med forbedringer i kardiometaboliske markører. Gastrointestinale bivirkninger var hyppige, men håndterbare med titrering. Disse fase 2-fund tyder på, at retatrutid kan repræsentere en ny terapeutisk benchmark for fedme, i afventning af bekræftelse i større, langsigtede fase 3-forsøg.